新型冠状病毒肺炎疫苗研究进展

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　预防医学 2021年2月第 33 卷第2 期 Prev Med, Feb. 2021, Vol. 33, No.2DOI：10.19485/j.cnki.issn2096-5087.2021.02.009基金项目：国家社科基金项目（20CGL054）作者简介：朱瑶，医师，硕士，主要从事免疫针对传染病防控策略研究通信作者：何寒青，E-mail：hanqinghe@cdc.zj.cn· 综 述 ·新型冠状病毒肺炎疫苗研究进展朱瑶1 ，韦意娜 2 ，孙畅 3综述；何寒青1审校1.浙江省疾病预防控制中心免疫规划所，浙江 杭州 310051；2.义乌市疾病预防控制中心免疫规划科；3.厦门大学公共卫生学院摘要：新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）疫情暴发以来，世界各国加快了新型冠状病毒肺炎疫苗（新冠疫苗）研制。截至2020年12月，已经有60个候选新冠疫苗批准进入临床试验，其中7个疫苗（灭活疫苗3个、mRNA核酸疫苗2个、载体疫苗2个）获批紧急使用或附条件上市。本文对灭活疫苗、核酸疫苗、载体疫苗、蛋白亚单位疫苗、减毒活疫苗和病毒样颗粒疫苗6种新冠疫苗技术路线的研制进展和优缺点进行综述。现有研究结果表明，进入Ⅲ期临床试验的新冠疫苗均有较好的安全性和免疫原性，获批使用的疫苗临床试验已证实了具有良好的保护效力；但仍需关注疫苗的不良反应并追踪评估长期保护效果，以制定完善的免疫策略遏制新冠肺炎疫情。关键词：新型冠状病毒；新型冠状病毒肺炎；疫苗；临床试验；研究进展中图分类号：R186 文献标识码：A 文章编号：2096-5087（2021）02-0143-06Development of vaccines against COVID-19ZHU Yao * , WEI Yina, SUN Chang, HE Hanqing* Department of Immunization Program, Zhejiang Provincial Center for Disease Control and Prevention, Hangzhou,Zhejiang 310051, ChinaAbstract：Since coronavirus disease 2019 (COVID-19) broke out, the world has accelerated the development of preven⁃tive vaccines. By December 2020, 60 candidate vaccines have been approved for clinical trials, of which 7 vaccines, in⁃cluding 3 inactivated vaccines, 2 mRNA vaccines and 2 vector vaccines, have been authorized for emergency use orconditional marketing. In this paper, we reviewed the development progress in inactivated vaccines, nucleic acid vac⁃cines, vector vaccines, protein subunit vaccines, attenuated vaccines and virus-like particle vaccines, as well as advan⁃tages and disadvantages of these vaccines. The studies showed that the vaccines against COVID-19 in phase III clinicaltrials had good safety and immunogenicity, and those authorized vaccines were declared to have good efficacy. However,attention should be paid to the adverse reactions of the vaccines and the long-term protective effects, in order to im⁃prove the immunization strategy for the control of COVID-19 epidemic.Keywords：severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; coronavirus disease 2019; vaccine; clinical trial; develop⁃ment progress新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）在全球肆虐，截至 2020 年 12 月已造成 8 000 多万人感染，170 多万人死亡 ［1］ 。由于缺乏有效的治疗手段，研制和使用新型冠状病毒肺炎疫苗（新冠疫苗）已成为控制新冠肺炎疫情的重要策略。新型冠状病毒（新冠病毒）是单股正链 RNA 包膜病毒，其暴露在表面的刺突蛋白 （spike protein，S 蛋白）

　和 S 蛋白上的受体结合区域（receptor binding domain，RBD）是目前新冠疫苗设计的主要靶标 ［2］ 。2020 年 3 月，我国基于腺病毒载体和美国基于 mRNA 技术平台研制的新冠疫苗率先进入临床试验，随后 DNA 疫苗、灭活疫苗也相继开展临床试验。截至 2020 年 12 月，全球已有基于灭活疫苗、核酸疫苗 （包括 DNA 疫苗和 mRNA疫苗）、载体疫苗、蛋白亚单位疫苗、减毒活疫苗、病毒样颗粒疫苗等 6 种不同技术路线的 60 个候选疫苗被批准进入临床试验，部分疫苗获批附条件上市或紧急使用。本文主要从新冠疫苗研制进展、优缺点及· ·143

　预防医学 2021年2月第 33 卷第2 期 Prev Med, Feb. 2021, Vol. 33, No.2面临的挑战等方面进行综述，为后续研究及免疫策略制定提供参考。1 研制技术路线和临床试验进展进入临床试验的新冠疫苗包括灭活疫苗 8 个，核酸疫苗 15 个（DNA 疫苗 8 个、mRNA 疫苗 7 个），载体疫苗 16 个（非复制型病毒载体疫苗 10 个、复制型病毒载体疫苗 6 个），蛋白亚单位疫苗 18 个，病毒样颗粒疫苗 2 个和减毒活疫苗 1 个 ［3］ 。按照临床阶段划分：Ⅲ期临床试验 11 个，Ⅱ/Ⅲ期临床试验4 个，Ⅱ期临床试验 3 个，Ⅰ/Ⅱ期临床试验 22 个，Ⅰ期临床试验 20 个。进入Ⅲ期（包括Ⅱ/Ⅲ期）临床试验的 15 个疫苗中，灭活疫苗和非复制型载体疫苗各 4 个，mRNA 疫苗 3 个，蛋白亚单位疫苗 2 个，DNA 疫苗 1 个和病毒样颗粒疫苗 1 个 ［3］ 。我国进入Ⅲ期临床试验的新冠疫苗有 5 个，包括灭活疫苗 3 个，腺病毒载体疫苗 1 个和蛋白亚单位疫苗 1 个 ［3］ 。1.1 灭活疫苗 灭活疫苗采用传统的疫苗研制工艺，其原理是对病毒进行扩增培养后，利用物理或化学方法将具有感染性的完整病毒灭活，使其失去致病力而保留免疫原性 ［4］ 。灭活疫苗通过添加佐剂增加免疫原性，具有生产工艺简单、制备和产业化技术平台成熟、稳定性好、使用安全、质量标准可控等优势 ［5］ ；但需要增加接种剂次维持免疫原性 ［6］ ，对灭活工艺和生产过程中的生物安全等级要求较高 ［7］ 。我国研制的 3 个新冠灭活疫苗均在 2020 年 4 月获批进入临床试验。Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果表明，接种 2 剂次疫苗后中和抗体阳转率为 90% 以上，间隔28 d 或 21 d 接种产生的抗体水平略高于间隔 14 d接种。不良反应主要表现为注射部位疼痛、轻中度发热，轻度自限性，无严重异常反应发生 ［8-9］ 。2020 年6 月 23 日，我国在阿联酋阿布扎比启动全球首个新冠灭活疫苗国际Ⅲ期临床试验；7 月，我国研制的另外 2 个灭活疫苗的国际Ⅲ期临床试验分别在巴西、阿联酋、土耳其等地进行，并获批用于紧急接种。12月 9 日和 13 日，我国研制的 1 个灭活疫苗分别在阿联酋和巴林正式注册上市 ［10］ 。12 月 30 日，国家药品监督管理局批准我国首个新冠灭活疫苗附条件上市。该疫苗的Ⅲ期临床试验期中分析数据显示，接种后安全性良好；2 剂次后受种者均产生高滴度抗体，中和抗体阳转率为 99.52%，针对新冠肺炎的保护效力为 79.34% ［11］ 。印度研制的 1 个灭活疫苗于 11 月11 日进入Ⅲ期临床试验 ［3］ 。1.2 核酸疫苗 核酸疫苗是近年来新兴的疫苗研制技术，包括 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗，其机制是体外构建 DNA 质粒或 mRNA 片段作为免疫原，通过质粒注射或制成 mRNA 纳米颗粒导入人体，在体内合成蛋白抗原，诱导机体产生免疫应答 ［12-13］ 。相较于减毒活疫苗、灭活疫苗和重组疫苗等传统疫苗研制技术，核酸疫苗外源因子传播风险低，构建快速灵活，容易量产，生产成本低，但存在整合到机体自身细胞核 DNA 的风险（DNA 疫苗）以及容易被降解、储存运输温度要求严格（mRNA 疫苗）等缺点 ［13-15］ 。既往没有任何核酸疫苗被许可和批准用于人类，仅有进入临床研究阶段的核酸疫苗，如 HIV 疫苗、狂犬病疫苗和寨卡病毒疫苗等 ［13］ 。2020 年 11 月，美国宣布 2 个新冠 mRNA 疫苗Ⅲ期临床试验达到了主要疗效的终点要求，保护效力分别为 94.1% 和 95.0%，并且对不同年龄、性别和种族人群的效力一致，对老年人群也有保护作用 ［16-17］ 。数据显示，接种 mRNA 疫苗第 1 剂后产生的高水平抗体随着时间推移略有下降，但在加强免疫（第 2 剂）3 个月后，所有受试者体内的抗体水平仍然升高，且产生的中和抗体高于新冠肺炎康复者 ［18］ 。常见不良反应包括注射部位疼痛、疲劳、头痛和发热，暂未发现与疫苗相关的严重安全问题 ［16-17］ 。据美国食品药品监督局 （FDA）

　报道，4 名接种了mRNA 疫苗的Ⅲ期受试者出现特发性面神经麻痹，但尚无明确证据显示其与疫苗的关联 ［19］ 。英国医药和保健品监管局（MHRA）、加拿大卫生部、FDA 于2020 年 12 月先后批准了 2 个新冠 mRNA 疫苗的紧急使用 ［20］ 。此外，德国 CureVac 公司研制的新冠mRNA 疫苗已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验，我国研制的新冠 mRNA 疫苗目前处于Ⅰ期临床阶段 ［3］ 。最早进入临床试验的新冠 DNA 疫苗由美国公司研制，2020 年 4 月启动Ⅰ期临床试验， 2020 年 11月进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验的Ⅱ期阶段 ［21］ 。该疫苗接种采用手持式智能设备皮内注射，Ⅰ期临床试验结果显示，94% 的受试者在接种后第 6 周表现出完整免疫应答，经过 8 周确认疫苗安全可耐受，无严重不良反应报告 ［22-23］ 。1.3 载体疫苗 载体疫苗是将保护性抗原嵌入其他特定的病毒载体或细菌载体（如腺病毒、流感病毒、沙门菌等）构建的疫苗。病毒载体疫苗根据能否产生活的子代病毒分为复制型和复制缺陷型 （即非复制型）病毒载体 ［24］ 。载体疫苗载体来源丰富，易生产制备，可以同时刺激体液免疫和细胞免疫，用量少，免疫原性接近天然，且载体本身可以发挥佐剂效应；· ·144

　预防医学 2021年2月第 33 卷第2 期 Prev Med, Feb. 2021, Vol. 33, No.2但人体内预存载体病毒相关抗体，对接种效果有一定影响 ［25-26］ 。我国研制的重组埃博拉病毒病疫苗（腺病毒载体）于 2017 年被国家药品监督管理局批准新药注册申请 ［24］ 。以水疱性口炎病毒为载体的埃博拉病毒病疫苗 rVSV-ZEBOV 被欧盟和 FDA 批准在刚果民主共和国埃博拉暴发时紧急使用 ［27］ ，其他病毒载体疫苗仍在临床试验阶段。4 个新冠肺炎载体疫苗（分别在中国、英国、俄罗斯和美国）

　已进入Ⅲ期临床试验，均为非复制型病毒载体疫苗。我国的非复制型腺病毒载体疫苗的Ⅱ期临床试验结果显示，全剂量和半剂量接种 1 剂次 28 d 后，针对病毒 S 蛋白 RBD 区域的 RBD 抗体阳转率分别为 96% 和 97%，常见的不良反应是发热（全剂量组 8%，半剂量组 1%），无严重不良反应报告 ［28］ 。该疫苗 1 剂次接种方案已在阿根廷、智利、墨西哥、巴基斯坦、俄罗斯等地进入Ⅲ期试验，也注册了免疫程序为 2 剂次（间隔 56 d）的Ⅱ期临床试验 ［3］ 。英国研制的载体疫苗Ⅲ期临床试验中期分析显示，接受 2 剂次全剂量的受试者保护效果为62.1%，接受半剂量+全剂量的受试者保护效果为90%，综合保护效果为 70.4%；疫苗组和对照组报告的严重不良事件率分别为 0.7% 和 0.8%，未发现与疫苗相关的严重不良事件，该疫苗于 2020 年 12 月在英国获批紧急使用 ［29］ 。俄罗斯研制的载体疫苗免疫程序为 2 剂次，间隔 21 d，Ⅲ期临床试验中期数据显示，首剂接种后 28 d，疫苗有效率为 91.4%，首剂接种后 49 d，疫苗有效率超过 95%，未出现征集事件之外的不良反应，已在白俄罗斯、阿根廷、哈萨克斯坦等国批准紧急上市 ［30］ 。美国研制的载体疫苗早期临床试验发现，2 剂次免疫效果优于 1 剂次，免疫间隔 8 周比间隔 4 周效果更好，2020 年 11 月启动了间隔 8 周的 2 剂次Ⅲ期临床试验 ［31］ 。1.4 蛋白亚单位疫苗 蛋白亚单位疫苗是将病毒目的抗原基因通过重组方式构建在表达载体上，再转化到细菌、酵母、哺乳动物或昆虫的细胞中，诱导表达出抗原蛋白，纯化后制成的疫苗 ［32］ 。已上市的蛋白亚单位疫苗包括流感疫苗、乙肝疫苗等。美国和中国研制的 2 个新冠蛋白亚单位疫苗进入临床Ⅲ期试验。美国研制的疫苗利用重组蛋白纳米颗粒疫苗技术及佐剂制成，其Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，大多数受试者没有或有轻微不良反应，持续时间短，平均 ≤ 2 d，最常见的全身反应为关节疼痛和疲劳；添加佐剂可增强免疫反应，并诱导 Th1 细胞反应；2剂次 5 μg 佐剂组激发抗 S 蛋白 IgG 抗体及中和抗体水平超过大多数新冠肺炎康复期患者 ［33］ 。中国研制的疫苗选取二聚化的 S 蛋白 RBD 区域作为抗原靶点，已完成Ⅰ/Ⅱ期临床试验，正在开展Ⅲ期临床试验。Ⅰ和Ⅱ期临床试验显示该疫苗具有良好的耐受性和免疫原性，不良反应轻微，最常见的不良反应为注射部位疼痛和红肿，发热和疲劳的发生率较其他新冠疫苗（如 mRNA 疫苗、腺病毒载体疫苗）低；3 剂次 25 μg 组和 50 μg 组的中和抗体水平均超过了新冠肺炎患者康复期水平 ［34］ 。安全性和免疫原性数据支持Ⅲ期临床试验采用 25 μg、3 剂次接种程序，以进一步大规模评估安全性和有效性 ［34］ 。1.5 减毒活疫苗 减毒活疫苗是对病原体进行处理，使其发生变异，通过传代培养方式获得毒性减弱甚至无毒性，且保留免疫原性的病原体变异株，将活的病毒变异株接种到人体，不会引发疾病，但可以诱导免疫反应。已上市的减毒活疫苗有卡介苗、脊灰减毒活疫苗、麻腮风联合减毒活疫苗、乙脑减毒活疫苗和甲肝减毒活疫苗等 ［32］ 。截至 2020 年 12 月，美国和印度联合研制的新冠减毒活疫苗进入Ⅰ期临床试验 ［3］ 。1.6 病毒样颗粒疫苗 病毒样颗粒（virus-like parti⁃cle，VLP）是由病毒的一种或几种衣壳蛋白在异源系统内自我组装成的与天然病毒粒子结构相同或相似，但不含病毒遗传物质的高度结构化的空心颗粒。已上市的 VLP 疫苗有人乳头状瘤病毒疫苗、乙肝疫苗等 ［35］ 。VLP 疫苗为空壳蛋白结构，不含遗传物质，没有感染性和复制能力；由于具有和天然病毒颗粒类似的空间立体结构，可多重地、高密度地呈现抗原表位，高效诱导细胞免疫和体液免疫 ［36］ 。加拿大研制的疫苗已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验，澳大利亚和印度联合研制的疫苗已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验 ［3］ 。加拿大研制的疫苗Ⅰ期临床试验采用 2 种佐剂测试候选疫苗，中期分析结果显示，VLP 加佐剂的疫苗耐...

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